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Société de Neuroendocrinologie

Zone de texte éditable et éditée et rééditée

Beaujean Delphine

11 septembre 2001

Contribution à l'étude des neurostéroïdes : mise en évidence de la biosynthèse des neurostéroïdes sulfates et régulation de leur production par le neuropeptide Y

La biosynthèse des stéroïdes-sulfates est catalysée par une hydroxystéroïde sulfotransférase (HST) qui transfert le radical sulfate du 3'-phosphoadénosine 5'-phosphosulfate (PAPS) sur le groupement 3-hydroxyle des stéroïdes non conjugués. Malgré l'implication des neurostéroïdes-sulfates dans le contrôle de nombreux processus neurophysiologiques et comportementaux, la formation des esters-sulfates de stéroïdes dans le système nerveux central (SNC) a été très peu étudiée. A fortiori, les mécanismes de régulation de la production des neurostéroïdes-sulfates sont totalement inconnus.

Dans un premier temps, nous avons donc étudié la localisation anatomique de l'HST dans le cerveau de la grenouille Rana ridibunda. En utilisant des anticorps dirigés contre l'HST de foie de rat, nous avons mis en évidence deux populations de neurones HST-immunoréactifs dans l'hypothalamus, au niveau de l'aire préoptique antérieure et du noyau magnocellulaire dorsal, ainsi que plusieurs réseaux de fibres variqueuses HST-positives dans le télencéphale et le diencéphale.

Grâce à la technique de pulse-chase couplée à une analyse chromatographique (HPLC) et à un double comptage isotopique des métabolites néosynthétisés, nous avons démontré que le télencéphale et l'hypothalamus de grenouille sont capables de convertir, en présence de PAPS marqué au soufre 35, la prégnènolone tritiée ([3H]delta 5P) en sulfate de delta 5P ([3H,35S] delta 5PS) et la déhydroépiandrostérone tritiée ([3H]DHEA) en sulfate de DHEA ([3H,35S]DHEAS). La formation de ces esters sulfates de stéroïdes est fortement réduite par le 2,4-dichloro-6-nitrophénol, un inhibiteur de sulfotransférase.

L'analyse chromatographique (HPLC) d'extraits tissulaires couplée à un dosage radioimmunologique nous a permis de mesurer et de comparer les concentrations cérébrales et plasmatiques de DHEAS chez la grenouille. Ainsi, les taux de DHEAS dans le télencéphale et l'hypothalamus sont respectivement 8 et 5 fois plus importants que dans le plasma, indiquant que les stéroïdes-sulfates sont synthétisés in vivo dans le SNC de grenouille.

Les noyaux hypothalamiques contenant les neurones à HST sont riches en neuropeptide Y (NPY), un médiateur impliqué, comme la delta 5PS et la DHEAS, dans le contrôle de l'anxiété et de la prise alimentaire. Une étude par double marquage en microscopie confocale à balayage laser a révélé que des fibres NPY-immunoréactives passent au voisinage des corps cellulaires HST-positifs. Nous avons ensuite montré, par la technique de pulse-chase, que le NPY réduit de façon dose-dépendante la biosynthèse de delta 5PS et de DHEAS dans l'hypothalamus de grenouille. Nous avons mis en évidence la présence des récepteurs Y1 et Y5 par hybridation in situ dans l'aire préoptique antérieure et le noyau magnocellulaire dorsal. Par ailleurs, l'effet du NPY sur la production de delta 5PS et de DHEAS est mimé par le PYY (un agoniste non spécifique des récepteurs Y1 et Y2) et le [Leu31-Pro34]NPY (un agoniste du récepteur Y1) alors que le peptide (13-36)NPY (un agoniste du récepteur Y2) et le [D-Trp32]NPY (un agoniste du récepteur Y5) ne modifient pas la production de delta 5PS et de DHEAS. De plus, le BIBP3226 (un antagoniste spécifique du récepteur Y1) bloque totalement l'effet inhibiteur du NPY sur la formation de delta 5PS et de DHEAS.

En conclusion, ce travail constitue la première localisation immunohistochimique de l'HST dans le cerveau d'un vertébré et démontre l'existence d'une biosynthèse de neurostéroïdes-sulfates chez les amphibiens. Nos résultats indiquent également que le NPY inhibe l'activité biologique de l'HST dans le SNC des vertébrés et que cet effet met en jeu des récepteurs de type Y1.

Mots clés : Hydroxystéroïde sulfotransférase - Neurostéroïdes - Prégnènolone-sulfate - Déhydroépiandrostérone-sulfate - Immunohistochimie - Pulse-chase - Hybridation in situ - Amphibiens - Neuropeptide Y - Récepteurs Y1.

Présentée le 11 septembre 2001

Laboratoire où a été préparée la thèse:

Laboratoire de Neuroendocrinologie Cellulaire et Moléculaire, IFRMP 23, Unité INSERM 413, Faculté des Sciences, Université de Rouen, 76821 Mont-Saint-Aignan Cédex.

Nom du Directeur de thèse : Dr Hubert Vaudry