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Société de Neuroendocrinologie

Zone de texte éditable et éditée et rééditée

Leprince Jérôme

10 mai 2001

Contribution à la recherche des relations structure-activité de l'octadécaneuropeptide ODN: Etudes pharmacochimiques in vitro et in vivo.

L'octadécaneuropeptide ODN appartient à la famille des endozépines, peptides considérés comme des ligands endogènes des récepteurs des benzodiazépines (RBZs). Des travaux menés au laboratoire ont montré que les endozépines, synthétisées et libérées par les astrocytes, contrôlent l'activité de ces mêmes cellules. En particulier, l'ODN augmente la concentration intracellulaire de calcium ([Ca2+]i) en activant un récepteur couplé à une PLC.

Dans le présent travail nous démontrons que l'effet stimulateur de l'ODN sur la [Ca2+]i est mimé par les agonistes des RBZs mais que le flumazénil, un antagoniste des RBZs de type central, ne bloque pas l'action de l'ODN. De plus, l'ODN est incapable de déplacer la liaison du [3H]flunitrazépam, un ligand non sélectif des RBZs. Cette première phase de notre étude a révélé l'existence d'un récepteur métabotropique de l'ODN pharmacologiquement distinct des RBZs classiques.

Afin de déterminer les relations structure-activité du neuropeptide vis-à-vis du récepteur métabotropique nous avons synthétisé divers analogues de l'ODN et évalué leur capacité à augmenter la [Ca2+]i dans les astrocytes de Rat. L'Alascan de l'ODN et la synthèse de peptides tronqués nous ont permis de montrer que l'octapeptide C-terminal (OP) est la plus petite séquence possédant la même activité biologique que l'ODN. La substitution d'un résidu L-Leu par un résidu D-Leu en position 15 et en position 5 de l'OP conduit à des analogues dépourvus d'activité agoniste mais capables d'antagoniser partiellement l'effet de l'ODN sur la [Ca2+]i.

La cyclisation tête-queue de l'OP génère un analogue qui est 3 fois plus puissant et 1,4 fois plus efficace que l'OP à augmenter la [Ca2+]i dans les astrocytes en culture. A l'inverse, le cyclo(1-8)[DLeu5]OP ne présente aucune activité agoniste mais inhibe complètement l'effet de l'ODN et de l'OP tant sur la [Ca2+]i que sur le métabolisme des polyphosphoinositides. La modélisation moléculaire sous contraintes [1H]RMN révèle que le cyclo(1-8)OP présente une conformation unique stabilisée par trois liaisons hydrogènes intramoléculaires alors que le cyclo(1-8)[DLeu5]OP adopte en solution deux conformations isomériques équimoléculaires.

L'étude des effets comportementaux de l'ODN a montré que l'injection icv d'ODN ou d'OP réduit la prise alimentaire chez les rongeurs affamés. Au cours d'une administration chronique par mini-pompe osmotique, l'ODN exerce un effet anorexigène qui se prolonge pendant 4 jours. Au-delà, l'animal se ré-alimente progressivement mais la perte de poids corporel persiste durant toute l'expérience. Le diazépam ne bloque pas l'effet anorexigène de l'ODN, suggérant l'intervention d'un récepteur différent des RBZs classiques.

En conclusion, nos résultats démontrent que l'OP peut reproduire les effets de l'ODN sur le récepteur métabotropique astrocytaire, que le résidu Leu5 est essentiel à l'activité biologique et que l'inversion de son centre asymétrique constitue une voie d'accès à des antagonistes. La cyclisation homodétique de l'OP et du [DLeu5]OP conduit respectivement à un super-agoniste et à un puissant antagoniste du récepteur métabotropique de l'ODN. Enfin, les études comportementales suggèrent l'intervention éventuelle de ce récepteur dans l'effet anorexigène de l'ODN. L'ensemble de ces données devrait contribuer à une meilleure compréhension du mode d'action des endozépines et à la conception de nouvelles molécules à visée thérapeutique.

Mots Clés: Endozépines - Synthèse peptidique en phase solide - Astrocytes - Relations structure-activité - Pharmacochimie - Peptides cycliques - Modélisation moléculaire - Calcium intracellulaire - Prise alimentaire.

Présenté le 10 mai 2001

Laboratoire où a été préparée la thèse:

Institut Fédératif de Recherches Multidisciplinaires sur les Peptides, IFRMP 23, Laboratoire de Neuroendocrinologie Cellulaire et Moléculaire, INSERM U413, UA CNRS, Université de Rouen, 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex

Directeur de thèse: Hubert Vaudry et Marie-Christine Tonon