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Société de Neuroendocrinologie

Zone de texte éditable et éditée et rééditée

Elodie Ribot

29 septembre 2003

Étude de l'induction de la production des ARNm codant la neurotensine dans le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus de rat lors de l'inflammation provoquée par le lipopolysaccharide

Lors d'une réaction immunitaire, les macrophages et les lymphocytes libèrent des cytokines qui peuvent agir sur le système nerveux central de façon plus ou moins directe pour déclencher une réaction coordonnée au niveau végétatif, neuroendocrinien et comportemental. Plus particulièrement, une réaction inflammatoire stimule l'axe corticotrope et sa composante hypothalamique, le neurone à corticolibérine (CRH) du noyau paraventriculaire (NPV). Une manière d'aborder le problème de l'impact de la maladie infectieuse sur la production peptidique de ce neurone est de mobiliser le système immunitaire par administration d'une endotoxine d'origine bactérienne : le lipopolysaccharide (LPS). Chez le rat, quelques heures après l'administration du LPS (250µg/kg), il se produit une augmentation de la production des ARNm codant la CRH dans le NPV, accompagnée d'une augmentation de la production d'ARNm de la cholécystokinine dans la majorité de ces neurones (les ¾ au moins) et d'une remarquable induction d'ARNm de la neurotensine dans environ 1/3 de ces mêmes neurones qui n'en expriment pas à l'état basal.

Puisqu'elle résulte d'une induction d'expression, la neurotensine produite dans le NPV après traitement au LPS a probablement un rôle spécifique dans la réponse à l'inflammation. Nous montrons que cette induction de neurotensine est vraisemblablement une réponse à l'inflammation périphérique provoquée par la toxine. Elle débute entre 2h et 4h après le traitement, est maximale 8h après le traitement, puis disparaît entre 8h et 12h après le traitement. Par ailleurs, l'induction de la production de ces ARNm dans le NPV est observée après administration de doses de LPS supérieures ou égales à 250µg/kg, et c'est la dose de 500µg/kg de LPS qui provoque le degré maximum de cette induction.

L'influence qu'a l'activation du système immunitaire sur la production des ARNm de la neurotensine semble être spécifique au neurone à CRH du NPV. En effet, l'inflammation provoquée par le LPS n'a aucune incidence sur le niveau d'expression des ARNm de la neurotensine dans d'autres zones hypothalamiques et en particulier les neurones du noyau arqué latérobasal. Ces données sont en faveur d'un rôle possible de la neurotensine dans la réponse corticotrope à l'inflammation. De plus, nous montrons que les neurones exprimant l'ARNm de la neurotensine durant l'inflammation sont dans leur immense majorité des neurones qui se projettent dans l'éminence médiane. La neurotensine alors déversée dans le sang porte hypophysaire pourrait potentialiser les effets de CRH sur la libération hypophysaire d'ACTH. Cependant, il n'est pas exclu que la neurotensine déversée dans le sang porte-hypophysaire puisse agir sur un autre type cellulaire de l'hypophyse, et exercer une fonction qui ne concerne pas seulement l'axe corticotrope.

Les prostaglandines et les glucocorticoïdes sont des facteurs influençant la production de neurotensine (ainsi que la production de la CRH et de la cholécystokinine ) dans le NPV durant un stress inflammatoire. Nous montrons en effet que les prostaglandines jouent un rôle d'intermédiaire entre une inflammation périphérique provoquée par le LPS et la production de ces neuropeptides dans le NPV. De plus, les glucocorticoïdes, actuellement connus pour exercer un rétrocontrôle négatif et positif sur la production de la CRH et de la cholécystokinine (respectivement) dans le NPV, s'avèrent aussi capables d'une régulation négative sur la production de neurotensine dans cette région. Cependant cette influence paraît ne pouvoir s'exercer que si des facteurs spécifiques ont déjà initié dans le neurone à CRH une production de neurotensine, tel que c'est le cas lors de l'inflammation.

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Summary :

During inflammatory response, lymphocytes and macrophages produce cytokines which can act more or less directly in the central nervous system, in order to enhance coordinated reaction at the autonome, neuroendocrine and behavioural levels. More specifically, inflammation stimulates the hypothalamo-pituitary-adrenal axis via an activation of the corticoliberin (CRH) neuron in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN). To study the infection impact on the peptidic production in these neurones, it is current to mobilize the immune system by administrating a bacterial endotoxin: the lipopolysaccharid (LPS). In rat, few hours after LPS injection (250µg/kg; intraperitoneal pathway), CRH mRNA production in the PVN is increased, as well as cholecystokinin mRNA production in ¾ of these neurons. Moreover, a strong induction of neurotensin mRNA is obvious in about 1/3 of these neurons, which don't produce it in basal conditions.

Because its production is an induction, neurotensin in the PVN after LPS treatment probably plays a specific role in the inflammatory response. We show that neurotensin induction is due to the immune system activation triggered by LPS. Neurotensin induction began between 2 and 4 hours after LPS treatment, is maximal 8 hours after treatment, and then disappeared between 8 and 12 hours after treatment. Otherwise, neurotensin mRNA induction in the PVN can be observed after LPS doses which are equal or upper than 250µg/kg. The 500µg/kg LPS dose is the smallest which enhance the strongest induction of neurotensin mRNA in the PVN.

Neurotensin mRNA activation during immune challenge seems to be specific of the CRH neurons in the PVN. Indeed, LPS-induced inflammation do not influence neurotensin mRNA production in other hypothalamic region, in particular in the laterobasal arcuate nucleus. These results are in accordance with a possible role of neurotensin in the corticotrope response during inflammation. Moreover, we show that neurons which contain neurotensin mRNA during inflammation, project to the median eminence. Neurotensin then released in the portal blood could potentiate CRH effects on the pituitary ACTH discharge. However, we don't exclude that neurotensin released in portal blood could stimulate another pituitary cell type and then should be implicated in a pituitary regulation distinct from the corticotrope axis.

Prostaglandins and glucocorticoids can influence neurotensin production (as well as CRH and cholecystokinin productions) in the PVN during inflammation. Indeed, we show that prostaglandins are implicated in the pathway between immune system activation by LPS and peptide production in the PVN. Moreover, glucocorticoids, known to exert a negative or positive feedback on CRH and cholecystokinin (respectively) in the PVN, are also able to down regulate neurotensin production in this region. However, this influence seems to be possible only if specific factors in the CRH neurons have already initiate neurotensin production, which is the case during inflammation.

Mots clefs : non disponible

Présentée le 29 septembre 2003

Laboratoire où a été préparée la thèse:

Laboratoire des Régulations Neuroendocriniennes, EA 2972, Université Bordeaux 1, Avenue des Facultés - 33405 Talence

Nom du directeur de these: Professeur Gérard Tramu