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Société de Neuroendocrinologie

Zone de texte éditable et éditée et rééditée

Fanny Langlet

23 janvier 2014

Etude de l’interface Sang-Noyau Arqué Hypothalamique au cours d'un déséquilibre énergétique : Plasticité de l’éminence médiane et impact sur la régulation de la prise alimentaire

Résumé
    L’hypothalamus médiobasal contient de nombreux noyaux régulant l’homéostasie énergétique en réponse aux variations des signaux métaboliques périphériques, tels que les nutriments et les hormones, l’informant de l’état énergétique de l’individu. Parmi ces noyaux, le noyau arqué hypothalamique (NA) est considéré comme le noyau clé de la régulation de la prise alimentaire. En effet, il est capable de recevoir et d’intégrer les informations métaboliques périphériques, pour ensuite les relayer vers les autres noyaux hypothalamiques régulant la prise alimentaire. Dans ce contexte, l’accès des molécules périphériques au NA est une étape importante dans la régulation de la prise alimentaire. L’organisation des interfaces sang/cerveau à ce niveau est d’ailleurs très particulière, suggérant une régulation spécifique de l’accès des molécules périphériques vers le NA. En effet, deux types de vaisseaux sont retrouvés dans cette région cérébrale : 1- les vaisseaux de la barrière hématoencéphalique (BHE) dans le NA et 2- les vaisseaux fenêtrés dans l’éminence médiane (EM), un organe circumventriculaire (OCV) adjacent au NA. Alors que les vaisseaux de la BHE présentent des propriétés de barrière et régulent les échanges sang/NA, les vaisseaux de l’EM possèdent de nombreuses fenestrations facilitant les échanges sang/EM. Ces deux types de vaisseaux ont la particularité d’être contactés par des cellules épendymaires hautement spécialisées formant le bas du 3ème ventricule. Ces cellules, appelées « tanycytes », expriment des protéines de jonctions serrées suggérant leur participation à la régulation des échanges sang/cerveau dans cette région cérébrale. En effet, des études menées au sein du laboratoire ont montré que les tanycytes de l’EM, contactant les vaisseaux fenêtrés, expriment des protéines de jonctions serrées (JS) organisées en ceinture continue autour de leur pôle apical. Ces JS créent ainsi un épendyme étanche qui limite les échanges EM/LCR. A l’inverse, les tanycytes du NA, contactant les vaisseaux de la BHE, expriment des protéines de JS non organisées en leur pôle apical. L’épendyme du NA est ainsi perméable et favorise les échanges LCR/NA.
    Le but de mon travail de thèse a donc été de comprendre, en prenant en compte tous ces éléments -c’est-à-dire la présence de vaisseaux fenêtrés, de vaisseaux de la BHE et des tanycytes -, comment est organisé l’accès des signaux métaboliques périphériques vers le NA et si cet accès pouvait être modulé afin de contrôler l’homéostasie énergétique. Nos expériences ont montré que, chez la souris mâle adulte, une glucopénie induite par le jeûne ou par le 2-désoxyglucose induisait une réorganisation structurale des vaisseaux et de l’épendyme au niveau de l’EM et du NA, modifiant ainsi les échanges sang/cerveau. En effet, chez ces souris, nous avons observé une augmentation du nombre de vaisseaux fenêtrés au niveau de l’EM et du NA, ainsi qu’une réorganisation fonctionnelle des protéines de JS au niveau du ventricule : les tanycytes du NA, contactant des vaisseaux fenêtrés à présent, réorganisent leurs protéines de jonctions serrées (JS) afin d’assurer l’homéostasie cérébrale. Ces réorganisations induisent alors un meilleur accès des molécules périphériques vers le NA. De plus, nos résultats ont montré que cette plasticité est induite par le VEGF-A, produit localement par les tanycytes. En effet, la neutralisation du VEGF-A bloque la plasticité de l’EM/NA induite par l’hypoglycémie et perturbe la réponse physiologique hyperphagique lors de la réalimentation. Enfin, nos données supplémentaires indiquent que cette plasticité de l’EM/NA se produit également au cours de la journée, suggérant son implication dans le contrôle circadien de la prise alimentaire. En revanche, la plasticité de l’EM/NA est absente chez les animaux rendus obèses par une alimentation riche en graisse, un phénomène qui pourrait être à l’origine des problèmes d’hormonorésistance observés chez ces animaux.
    Nos résultats apportent donc un nouveau concept dans la régulation de la prise alimentaire dans lequel les niveaux périphériques de glucose sont capables de moduler l’interface sang/NA afin de moduler l’accès des signaux métaboliques vers ce noyau hypothalamique. De plus, les autres OCV possédant une organisation similaire à l’EM (associant vaisseaux fenêtrés et barrière tanycytaire), mes résultats de thèse ouvrent aussi la voie à d’autres travaux en neuroendocrinologie destinés à élucider la présence d’un remaniement structural de ces interfaces nécessaire à la régulation d’autres fonctions physiologiques.

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 Abstract
The mediobasal hypothalamus contains numerous nuclei regulating energy homeostasis in response to peripheral metabolic signals. Among these nuclei, the arcuate nucleus of the hypothalamus (ARH) is considered as the critical component of the neural circuits regulating energy balance. Indeed, the ARH is able to integrate the metabolic information carried by nutriments and peripheral hormones and to transmit their message towards the other nuclei regulating the food intake. Therefore, the delivery of peripheral molecules conveying metabolic information to the ARH is a critical step in the regulation of food intake. At the level of the ARH, the organization of blood/brain interface is very peculiar, suggesting a specific regulation of blood/brain exchanges: indeed, both the vessels of the blood brain barrier (BBB) and the fenestrated vessels of the median eminence (ME), a circumventricular organ adjacent to the ARH, are possible ways for the peripheral molecules. While BBB vessels possess barrier properties and restrict the access of peripheral molecules towards the ARH, the fenestrated vessels in the ME possess numerous fenestrations allowing easy blood/brain exchanges. These two kinds of vessels are contacted by specialized ependymal cells lining the floor of the 3rd ventricle. These cells, called tanycytes, express tight junction (TJ) proteins, suggesting a role in the regulation of blood/brain exchanges. ME tanycytes send processes in contact to fenestrated vessels and express TJ proteins organized as a continuous belt around their apical pole: this creates a tight ependyma and limits ME/cerebrospinal fluid exchanges. In contrast, ARH tanycytes contact BBB vessels and express TJ proteins with a disorganized pattern: this creates a permeable ependyma and allows CSF/ARH exchanges.
   
    In this study, we wanted to understand, by considering the BBB vessels, the fenestrated vessels and the tanycytes, how peripheral signals can access to the ARH and whether this blood/brain interface is flexible according to the energy status of the animal in order to optimize the regulation of energy homeostasis. Our studies showed that both fasting- or 2-deoxyglucose-induced glucopenia induce vascular and ependymal reorganization in the ME and the ARH. This reorganization is characterized by an increase in the number of fenestrated vessels in the ME and in the ARH, and a reorganization of TJ proteins in ARH tanycytes. These reorganizations lead to an improved access of peripheral molecules towards the ARH. Furthermore, our results show that VEGF-A expression in tanycytes modulates these blood/brain interfaces. Indeed, the neutralization of VEGF signaling blocks fasting-induced barrier remodeling and significantly impairs the physiological response to refeeding. Finally, our supplementary results show that the ME/ARH reorganization is also observed in other models and could be implicated in the circadian regulation of food intake. In contrast, this reorganization is absent in obese mice (DIO mice), which could be the source of hormonal resistance observed in these mice.
    So, our results provide a new concept in the regulation of the food intake: peripheral glucose modulates blood/brain interface in the ME through a VEGF-dependent mechanism to improve the access of the metabolic signals towards the ARH. Moreover, seeing that the other circumventricular organs possess a similar organization (characterized by fenestrated vessels and tanycyte barrier), my results pave the way to other neuroendocrinological studies designed to determine the presence of such reorganization in other physiological contexts.

Présentée le 20 septembre 2013
Laboratoire où a été préparée la thèse:
Equipe Inserm « Développement et Plasticité du Cerveau Postnatal », Centre de Recherche Jean-Pierre Aubert, U837, Lille.

Directeur de thèse : Bénédicte DEHOUCK