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Dernière mise à jour : Mai 2018

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Société de Neuroendocrinologie

Zone de texte éditable et éditée et rééditée

Comment étudier et comprendre l’axe hypothalamo-hypophysaire aujourd’hui.

Patrice Mollard
Institut de Génomique Fonctionnelle, CNRS UMR 5203, INSERM U661, Universités de Montpellier 1 & 2, Montpellier France

Correspondance : Patrice.Mollard@igf.cnrs.fr

Mollard_Photo-1

L'hypophyse antérieure constitue la glande maîtresse de notre système endocrine. A ce titre, elle synthétise et sécrète dans la circulation générale plusieurs hormones essentielles à un grand nombre de fonctions physiologiques aussi importantes que la croissance et le métabolisme (GH et TSH), la reproduction et la lactation (LH, FSH, PRL) ou encore le stress (ACTH). Comme pour la plupart des systèmes endocrines, l'efficacité d'action de ces hormones dépend largement de leur profil de sécrétion au cours du temps. La prise de conscience de cette donnée temporelle représente une avancée majeure en endocrinologie médicale. Ainsi, l'injection d'une dose unique et massive d'hormone de croissance (GH) est nettement moins efficace pour le traitement de certains déficits de croissance que des injections multiples de doses faibles, mimant le rythme de sécrétion endogène de GH (1-2). Quels mécanismes sont mis en oeuvre par notre organisme pour donner à l'hypophyse son caractère pulsatile, essentiel à son efficacité ?

Depuis la période riche en événements scientifiques des années 50-70 (3), nous savons que l'hypothalamus contrôle les sécrétions hypophysaires par des neuro-hormones libérées de façon pulsatile dans le système porte hypothalamo-hypophysaire. Par exemple, le rythme de GH résulte probablement des sécrétions anti-parallèles de neuro-hormones activatrice (GHRH) et inhibitrice (SRIF) (4). Cependant, si l'hypothalamus impose un certain tempo aux sécrétions hypophysaires, un phénomène d'intégration dans l'hypophyse joue vraisemblablement un grand rôle dans l'amplitude des pics hormonaux qui ne peut être expliquée par la simple somme des activités unitaires.

Mais notre vision du fonctionnement de l’axe hypopthalamo-hypophysaire a changé à l’aube du 21ème siècle. Tout d’abord, nous avions hérité du siècle dernier une image plane de la glande hypophysaire, dans laquelle les cellules endocrines apparaissaient dispersées au sein du parenchyme, sans apparente organisation. Au début des années 2000, l’arrivée de nouvelles microscopies ainsi que l’avènement de la transgénèse ciblée des cellules hypophysaires permettant de faire exprimer, sous le contrôle du promoteur du gène de l’hormone, une protéine fluorescente ou luminescente de son choix dans tel ou tel type cellulaire ont fait la lumière sur l’organisation fonctionnelle en 3-D des cellules hypophysaires. En quelques mots, des faits marquants de cette nouvelle épopée :

1) Les cellules endocrines s’organisent très tôt lors de leur développement fœtal en réseaux cellulaires dans le parenchyme de la glande et ce même pour les types cellulaires peu représentés comme les cellules corticotropes et gonadotropes (5-7)

2) Ces réseaux cellulaires sont organisés les uns par rapport aux autres dans le parenchyme (voir la figure 1 pour les réseaux de cellules somatotropes et lactotropes) (6, 8) et également par rapport à la microcirculation sanguine (9-12). A noter le réseau de cellules corticotropes serait un support structurel et fonctionnel pour d’autres réseaux cellulaires (6), ce qui est en accord avec la présence première de ces cellules corticotropes lorsque l’hypophyse est reconstruite en boite de culture (13)

3) Ces réseaux cellulaires sont le support fonctionnel de communications intercellulaires à l’échelle de la seconde (5, 14-17) jusqu’à plusieurs heures (18-19) qui sont à la base de gains de fonction, par exemple dans le dimorphisme sexuel de la croissance corporelle (17), et même de stockage d’information sur plusieurs semaines à plusieurs mois dans des modèles murins (16), hissant ainsi le système endocrine au même titre que les systèmes nerveux et immunitaire dans leur capacité à stocker et mémoriser des informations sur le long terme

Figure 1_Note_P Mollard-2013
Figure : Vue tri-dimensionnelle des relations entre les réseaux de cellules somatotropes (GH-eGFP, vert) et de cellules lactotropes (PRL-DsRed, rouge) dans l’hypophyse d’une souris allaitante.

Perspectives

Quel bouleversement en une dizaine d’années ! Et comment maintenant doit-on comprendre, et éventuellement manipuler, les mécanismes qui régissent les pulsatilités des hormones hypophysaires qui régissent des fonctions de base de notre organisme ? D’un coté, il y a l’évidence toujours grandissante que les ensembles de neurones hypophysiotropes comme les neurones GnRH (20) ou, tout dernièrement montrés, les neurones dopaminergiques TIDA (21) génèrent des activités rythmiques. D’un autre coté, une stimulation unique hypothalamique (type GHRH) est capable d’induire des rythmes dans les réseaux endocrines hypophysaires (8). Là encore, l’emploi de nouvelles techniques comme le contrôle d’activités nerveuses/cellulaires par des protéines photo-activables (outils optogénétiques (22), devrient nous permettre de faire un bond en avant dans notre compréhension des rythmes neuroendocrines, qui furent si chers dans le cœur des fondateurs de la neuroendocrinologie comme le Pr. Jacques Benoit.

Références :

1. Clark RG, Chambers G, Lewin J, Robinson IC. Automated repetitive microsampling of blood: growth hormone profiles in conscious male rats. J Endocrinol. 1986; 111(1): 27-35.

2. Thorner MO, Reschke J, Chitwood J, Rogol AD, Furlanetto R, Rivier J, Vale W, Blizzard RM. Acceleration of growth in two children treated with human growth hormone-releasing factor. N Engl J Med. 1985; 312(1): 4-9.

3. Rostene W. [Claude Fortier: the great history of neuroendocrinology]. Med Sci (Paris). 2005; 21(5): 551-5.

4. Tannenbaum GS. Genesis of episodic growth hormone secretion. J Pediatr Endocrinol. 1993; 6(3-4): 273-82.

5. Bonnefont X, Lacampagne A, Sanchez-Hormigo A, Fino E, Creff A, Mathieu MN, Smallwood S, Carmignac D, Fontanaud P, Travo P, Alonso G, Courtois-Coutry N, Pincus SM, Robinson IC, Mollard P. Revealing the large-scale network organization of growth hormone-secreting cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005; 102(46): 16880-5.

6. Budry L, Lafont C, El Yandouzi T, Chauvet N, Conejero G, Drouin J, Mollard P. Related pituitary cell lineages develop into interdigitated 3D cell networks. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011; 108(30): 12515-20.

7. Mollard P, Hodson DJ, Lafont C, Rizzoti K, Drouin J. A tridimensional view of pituitary development and function. Trends Endocrinol Metab. 2012; 23(6): 261-9.

8. Le Tissier PR, Hodson DJ, Lafont C, Fontanaud P, Schaeffer M, Mollard P. Anterior pituitary cell networks. Front Neuroendocrinol. 2012; 33(3): 252-66.

9. Alim Z, Hartshorn C, Mai O, Stitt I, Clay C, Tobet S, Boehm U. Gonadotrope plasticity at cellular and population levels. Endocrinology. 2012; 153(10): 4729-39.

10. Lafont C, Desarmenien MG, Cassou M, Molino F, Lecoq J, Hodson D, Lacampagne A, Mennessier G, El Yandouzi T, Carmignac D, Fontanaud P, Christian H, Coutry N, Fernandez-Fuente M, Charpak S, Le Tissier P, Robinson IC, Mollard P. Cellular in vivo imaging reveals coordinated regulation of pituitary microcirculation and GH cell network function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010; 107(9): 4465-70.

11. Schaeffer M, Hodson DJ, Lafont C, Mollard P. Functional importance of blood flow dynamics and partial oxygen pressure in the anterior pituitary. Eur J Neurosci. 2010; 32(12): 2087-95.

12. Schaeffer M, Hodson DJ, Lafont C, Mollard P. Endocrine cells and blood vessels work in tandem to generate hormone pulses. J Mol Endocrinol. 2011; 47(2): R59-66.

13. Suga H, Kadoshima T, Minaguchi M, Ohgushi M, Soen M, Nakano T, Takata N, Wataya T, Muguruma K, Miyoshi H, Yonemura S, Oiso Y, Sasai Y. Self-formation of functional adenohypophysis in three-dimensional culture. Nature. 2011; 480(7375): 57-62.

14. Hodson DJ, Molino F, Fontanaud P, Bonnefont X, Mollard P. Investigating and modelling pituitary endocrine network function. J Neuroendocrinol. 2010; 22(12): 1217-25.

15. Hodson DJ, Romano N, Schaeffer M, Fontanaud P, Lafont C, Fiordelisio T, Mollard P. Coordination of calcium signals by pituitary endocrine cells in situ. Cell Calcium. 2012; 51(3-4): 222-30.

16. Hodson DJ, Schaeffer M, Romano N, Fontanaud P, Lafont C, Birkenstock J, Molino F, Christian H, Lockey J, Carmignac D, Fernandez-Fuente M, Le Tissier P, Mollard P. Existence of long-lasting experience-dependent plasticity in endocrine cell networks. Nat Commun. 2012; 3605.

17. Sanchez-Cardenas C, Fontanaud P, He Z, Lafont C, Meunier AC, Schaeffer M, Carmignac D, Molino F, Coutry N, Bonnefont X, Gouty-Colomer LA, Gavois E, Hodson DJ, Le Tissier P, Robinson IC, Mollard P. Pituitary growth hormone network responses are sexually dimorphic and regulated by gonadal steroids in adulthood. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010; 107(50): 21878-83.

18. Harper CV, Featherstone K, Semprini S, Friedrichsen S, McNeilly J, Paszek P, Spiller DG, McNeilly AS, Mullins JJ, Davis JR, White MR. Dynamic organisation of prolactin gene expression in living pituitary tissue. J Cell Sci. 2010; 123(Pt 3): 424-30.

19. Harper CV, Finkenstadt B, Woodcock DJ, Friedrichsen S, Semprini S, Ashall L, Spiller DG, Mullins JJ, Rand DA, Davis JR, White MR. Dynamic analysis of stochastic transcription cycles. PLoS Biol. 2011; 9(4): e1000607.

20. Maeda K, Ohkura S, Uenoyama Y, Wakabayashi Y, Oka Y, Tsukamura H, Okamura H. Neurobiological mechanisms underlying GnRH pulse generation by the hypothalamus. Brain Res. 2010; 1364103-15.

21. Romanò N, Yip SH, Hodson DJ, Guillou A, Parnaudeau S, Siobhan K, Tronche F, Bonnefont X, Le Tissier P, Bunn SJ, Grattan DR, Mollard P, Martin AO. Plasticity of hypothalamic dopamine neurons during lactation results in dissociation of electrical activity and release. J Neurosci. 2013; in press.

22. Adamantidis AR, Zhang F, Aravanis AM, Deisseroth K, de Lecea L. Neural substrates of awakening probed with optogenetic control of hypocretin neurons. Nature. 2007; 450(7168): 420-4.